MASALAH-MASALAH DALAM PEMBUATAN TABLET

BAB I

PEMBAHASAN

 

  1. A.           MASALAH-MASALAH DALAM PEMBUATAN TABLET
    1. 1.        Masalah Umum

Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi :

  1. Obat Tak Tercampurkan (OTT), Zat Aktif (meleleh, berubah warna, terurai dan sebagainya).
  2. Stabilitas zat aktif :
    1. Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode pembuatan tablet yang tidak menggunakan air dan perlu diperhatikan pelarut yang digunakan untuk granulasi.
    2. Untuk zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV, digunakan metode pembuatan tablet yang tidak memakai pemanasan dan sinar UV dalam prosesnya.
    3. Untuk zat yang higroskopis, jangan menggunakan metode granulasi basah memakai mucilage amyli karena massa cetak yang terjadi sulit untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan adsorben seperti Aerosol <30%.
    4. Untuk zat yang tidak tahan air dan pemanasan dapat menggunakan metode pembuatan tablet dengan cara  kempa langsung atau granulasi kering.

-       Untuk zat dengan jumlah kecil (jumlah fines <30%) dapat dibuang dengan KL

-       Untuk zat dengan jumlah besar (jumlah fines >30%) dapat dibuang dengan GK (Granulasi kering).

 

 

 

  1. Pemilihan bahan pembantu yang cocok

Untuk penentuan eksperimen perlu diperhatikan OTT dengan zat aktif. Disamping itu, bahan pembntu yang digunakan harus mempunyai titik leleh  yang cukup tinggi sehingga pada pencetakan tidak meleleh.

  1. Jumlah fines total

Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%, idealnya 15%. Jika lebih besar menyusahkan pada pencetakan tablet.

  1. Perbandingan bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh hendaknya jumlah fine sesedikit mungkin)
  2. Konsentrasi Mg stearat sebgai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu besar akan terjadi laminating.
  3. Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilage amyli yang sudah kering sulit ditembus air. Untuk mengatasinya, perlu ditambah pembasah (Tween 80 0,05-0,15%) sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik.
  4. Pada penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan dalam alcohol 95%. Tetapi pada tahap awal volume alcohol yang digunakan tidak diketahui sehingga dapat diberikan sebagai serbuk.
  5. Penggunaan Amylum yang terlalu banyak (maksimal (30%) menyebabkan tablet tidak dapat dicetak karena komperensibilitasnya sangat jelek.
  6. Amylum yang digunakan sebagai penghancur haruslah amylum kering, karena dengan adanya air akan menurunkan kemampuannya sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu 700c karena pada suhu ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum.
  7. Pada pembuatan tablet dengan metode KL, sebagai pembawa dapat digunakan kombinasi Avicel dengan Primogel atau Avicel dan Starch 1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitian Aliyah) atau 3:1. Karena Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi aliranya kurang baik dapat digunakan primogel atau Starch 1500.
  8. Untuk mengaadatasi kekeringan granul akibat pengeringan yang tidak terkontrol maka perlu penambahan humektan yaitu gliserin atau propilen glikol 1-4 % terhadap mucilago.

Gliserin ditambahkan pada mucilage (pengikat) untuk mempermudah homogenitas gliserin pada tablet, sama halnya dengan penambahan teween untuk zat aktif hidrofob pada mucilago.

Penambahan gliserin dan Tween adalah untuk tujuan :

-                Gliserin : dikhawatirkan pada waktu pengeringan air hilang / menguap semua.

-                Tween : dikhawatirkan komposisi yang digunakan menolak air, sehingga perlu penambahan Tween agar tablet tidak pecah.

Jumlah Tween yang tepat tergantung pada :

-       Jumlah zat aktiv

-       Jumlah pembantu yang digunakan.

  1. Jumlah aerosol yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena aerosol bersifat voluminious dan menyerap air sehingga tablet dapat membantu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama.
  2. Bila bobot tablet terlalu tinggi dan berfariasi kemungkinan disebabkan oleh :

-            Distribusi pada hoover yang disebabkan proses getaran sehingga yang kecil terdesak, granul yang besar akan keluar lebih dahulu karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu diusahakan ukuran granul yang seragam.

-            Aliran granul yang kurang baik

-            Distribusi partikel tidak normal, karena bobot jenis berbeda jauh sehingga alirannya jelek.

-            Lubrikan kurang sehingga airnya jelek.

  1. Jika zat aktif larut air :

-            Jangan menggranulasi dengan air

-            Sebagai pengikat, gunakan pelarut yang tidak melarutkan massa tablet.

Ketentuan : misalnya diangunakan pelarut X, boleh saja ada zat yang larut dalam pelarut X yang digunakan sebagai pelarut pengikat, tetapi maximal 30%.

 

  1. 2.        PERMASALAHAN-PERMASALAHAN KHUSUS
    1. Campuran Eutektik

Kedua zat aktiv ditimbang secara secara proporsional dan dimasukkan kedalam mortir dan digerus. Bila meleleh berarti terjadi campuran eutektik.

Cara lain adalah setelah dicampurkan kedua zat aktif ditambahkan musilago yang pakai air, bila tidak kering berarti terjadi campuran eutektik. Atau musilago diganti dengan PVP alcohol.

  1. Pembuatan Tablet Etambutol

Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut alcohol, larut asam lemak tetapi tidak larut air, lebih baik disalut dengan cetosel. Etambutol jika digranulasi dengan PVP/ alcohol akan semakin melengket. Jadi cetak langsung atau granulasi kering /slugging. Dengan slugging kekompakan akan turun, friabilitas menjadi tinggi. Teknik penambahan PVP sebagai berikut : ditambahkan dulu PVP kedalam massa cetak sampai homogeny kemudian ditambahkan alcohol sehingga jumlahnya tepat.

  1. Vitamin C

Jangan menggunakan avicel, hal ini mempercepat oksidasi vitamin C. Boleh digunakan PVP tapi hasinya jelek. Lebih baik memakai musilagi dalam ruang hampa udara/ bias juga pakai cetosel dalam alcohol / eksplotab/starch. Jangan digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek.

Yang baik sebenarnya adalah menggunakan avicel selama obatnya tak tercampurkan dengan zat aktif. Avicel dapat digunakan untuk cetakan langsung, atau juga granulasi basah. Tetapi sebagai pengisi adalah amilum. Jika avicel tidak larut air dapat bertindak sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika avicel sebagai fasa luar maka amilum kering dihilangkan sehingga komposisi FL:

R/Avicel         6 %

Talk                 1% (dikurangi)

Mg Stearat      1%

Demikian juga jika digunakan aerosol sebagai fasa luar, talk dikurangi karena telah berfungsi juga sebagai glidan.

  1. Starch

Starch yang baik jumlahnya 30% jika zat jumlahnya tinggi bila ditambah starch 1500 30% maka bobot tablet akan semakin besar, sedangkan yang harus ditambahkan adalah lubrikan, pelincir, maka starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran menjadi jelek. Untuk mengatasi hal  ini gunakan avicel yang dapat bertindak sebagai pengisi juga penghancur.

Kombinasi Starch 1500 dan eksplotab baik untuk pembuatan tablet secara cetak langsung sebagai penghancur, jangan digunakan sebagai pengisi.

  1. Pembuatan Granulasi Kering

ARC 591 jangan memakai alcohol yang mengandung air (pakai alcohol yang tidak berair). Jika mengandung air sulit direkonstitusi.

  1. Penggunaan Pharmacot, Etocel, PVP

hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air (karena akan terurai). Kombinasi starch 1500/ avicel hanya untuk cetak langsung, jumlah avicel dikurangi dan starchnya 30%. Starch 1500 tidak boleh untuk granulasi basah sebagai pengisi karena starch dengan air akan membentuk gel yang dapat berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat. Tetapi sebagai penghancur untuk SL dapat digunakan dengan teknik granulasi basah.

  1. Penanganan Ekstrak untuk Tablet

Ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70% kemudian dikeringkan dengan SL. Untuk ekstrak belladonna 1 :3.

 

  1. 3.        MASALAH PADA BEBERAPA SENYAWA AKTIF

-            Papaverin HCL, jika digunakan air dapat larut maka gunakan pelarut yang tidak melarutkan zat tersebut.

-            Zat Hidrofod seberti Fenilbutazon, Vioform, Parasetamol, Ester Kloramfenikol dapat dilakukan penambahan Tween 80 0,01% bobot tablet atau saponin 5% bobot tablet (ditambahkan mucilago amyli sebanyak 0,03%)

-            Diazepam, jika dibuat granul akan kasar, oleh karena itu dapat dihaluskan terlebih dahulu.

-            Untuk Vitamin C dan Paracetamol, gunakan pelarut non air, keringkan dengan dehumidifier.

-            Fe mempunyai bobot jenis yang tinggi, maka gunakan pengikat PVP dalam alcohol karena jika digunakan air akan terjadi oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+

-            Untuk vitamin B12, gerus 1 g + etanol +SL (99 g) keringkan jika minta dispensasi bahwa tidak ada yang hilang selama proses berarti 100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12.

Selain itu vitamin B12 terikat sangat kuat dengan mucilago amyli sehingga waktu hancurnya lama. Avicel dengan mucilago amyli membentuk adonan lengket yang sukar digranulasi. Kadarnya sangat kecil, perlu diajukan uji keseragaman kandungan.

-            Penisilin VK terbaik dibuat dengan cara slugging

-            Mg(OH)3 + alukol terbaik digunakan cetak langsung dapat granulasi basah menggunakan PVP dalam alcohol, jika menggunakan mucilago amyli, kapasitas penetralan dapat turun.

-            Alukol berat jenis tinggi untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah dapat digunakan untuk suspensi, tablet kunyah, voluminous.

-            Etambutol, tablet cepat basah. Granulasi dengan alcohol atau disalut atau ditambahkan etambutol sebagai fines.

-            Alukol + ekstrak Belladona, gunakan SL sebagai pengisi. Karena ekstraknya pahit, jarang untuk obat kunyah maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk mengatasi rasa pahit. Alukol dengan antacid lain. OTT terhadap CMC. Perlu dilakukan uji penetralan terhadap bahan baku dan tablet (minta dispensasi).

-            Untuk garam-garam kalsium, Ca Patotenat dan lainnya tidak dapat memakai mucilago amyli sebagai pengikat sebab akan terbentuk massa seperti lem.

-            Mg-Stearat dan Eksplotab, bila zat aktif bersifat asam, jangan menggunakan Mg stearat  dan Eksplotab, ganti saja Mg-Stearat dengan asam stearat.

-            Antibiotika, terutama yang tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan slugging atau dehumidifier (dengan alcohol +air) disedot pada suhu 300C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan menurun karena kontak dengan air.

-            Ekstrak untuk tablet, ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70% baru dikeringkan dengan SL. Ekstrak Belladona 1:3 artinya dalam 3 bagian ada 1 bagian. Contohnya jika diinginkan 20 ml ekstrak Belladona maka yang diambil adalah 60 ml, digerus halus dan dicampurkan dengan pengisi sedikit demi sedikit.

-            Untuk zat-zat berkhasiat yang sangat pahit seperti Kloramfenikol harus disalut (dispensasi). Kloramfenikol palmitat tidak bias dibuat tablet karena masih ada sisa asam palmitat yang menyebabkan tablet mudah pecah karena sukar diikat.

-            INH dan PAS tidak dapat dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS diabsorbsi di usus tidak boleh terdisolusi di lambung (?).

 

  1. 4.        CATATAN LAIN
    1. Fines

Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk fase luar (FL) jika lebih dapat terjadi capping. Jumlah yang berbeda, distribusi berbeda dapat diatasi dengan hoover yang tidak bergetar dan atau adanya pengaduk.

  1. Eksplotab

Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bias untuk granulasi bsah, digunakan 3-5% maksimum 25%.

  1. Starch 1500

Pengisi tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi gel sehingga zat aktif terhambat, daya pengembangan kurang sehingga waktu hancur menjadi jelek. Pengisi tablet tidak lebih dari 30%.

  1. Avicel pH 101, 102, 103 baik untuk tablet cetakan langsung.
  2. Jika jumlah zat aktif kecil dan berbentuk hablur, resiko ketidaksamaan kandungan zat aktif besar jika dibuat secara cetak langsung, karena kurang homogen.
  3. Untuk cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik.
  4. Jika basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi tidak merata karena terjadi distribusi ukuran partikel yang tidak merata, terutama saat pencetakan, akibat getaran.
  5. Vitamin B12 untuk cetak langsung harus dihaluskan terlebih dahulu. Gunakan pengisi manitol bukan dengn saccaharum lactasis.
  6. Untuk antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi.
  7. Mekanisme umum hancurnya tablet adalahan pembasahan, penetesan air, pengembangan dan hancur. Untuk cetak langsung, jika kecepatan aliran masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup baik.
  8. Jika zat aktif 200 mg per tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak langsung.
  9. Dalam evaluasi waktu hancur tablet, tinjau mekanisme waktu hancur, surfaktan, disintegrator lebih baik yang hidrofob.
  10. PVP mudah ditembus air
  11. Ac di Sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur.

Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan jumlah granul sama banyak, distribusi granul sama dimana perbandingan granul A dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama.

  1. Ukuran (Mesh) 18-20;20-22; yang biasa 16-16

Jika granul pengikat lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama.

  1. Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ zat anorganik), granulasi seperti biasa , FL sekecil mungkin.
  2.  CaCO3 dapat digunakan sebagai penghancur di dalam lambung yang akan menyerap asam lambung dan berubah menjadi CO2

 

 

 

 

  1. B.            PERMASALAHAN DALAM PENCETAKAN TABLET
    1. 1.        MASALAH UMUM

Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum seperti :

  1. Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah tablet dari badan tablet
  2. Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih
  3. Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong
  4. Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering dibagian atas -tengah
  5. Picking : perpindahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch
  6. Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi)
  7. Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata.

 

  1. 2.        MASALAH LAIN PADA PERCETAKAN TABLET SECARA KHUSUS
    1. 1.         Lengket Pada Cetakan

       Manifestasinya :

-            Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan

-            Bunyi keras pada mesin

-            Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam

       Penyebab :

-            Antiadheren kurang

-            Lubrikan kurang atau tidak tepat

Contoh : tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh lubrikan).

-            Kandungan air (aspek  kadar air) tinggi akan menyebabkan penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat menyebabkan laminating atau capping.

-            Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan kafein, griseril guaikolat dengan prometazin HCL, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas tinggi dan akhirnya menjadi lengket.

-            Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril Guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotic turunan Imidazol).

 

Penyelesaian Masalah:

-            Meningkatkan antiadheren dan lubrikan

-            Penggantian lubrikan yang coco

-            Mengurangi jumlah granul yang kasar

-            Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada dibawah optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan dengan menambahkan pembasah kedalam larutan pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah, contoh propilen glikol atau gliserin.

-            Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan die.

-            Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah menyerap air. Contoh: kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan temperature yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.

-            Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan dapat mengabsorbsi, seperti SiO2 dan aerosol (adsorben). Penambahan aerosol pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin panjang.

 

  1. 2.         Lengket Pada Punch

Manifestasinya :

-          Terkelupas bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada punch. Penyebabnya sama dengan tadi.

-          Kurangnya anti adheren

-          Kandungan air tinggi

-          Lengket pada punch

Penanggulangannya sama :

-          Ubah ukuran granul

-          Tambah adsorben

-          Perbaiki alat

-          Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan punch sangat kecil

 

  1. 3.         Capping / Laminating

Capping : copot

Laminating : belah

Penyebab :

-          Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus

-          Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan pons yang baru, yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara pons dan die.

-          Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal).

-          Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap.

-          Zat pengikat yang kurang tepat

-          Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil).

Penanggulangan :

-          Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak cocok.

-          Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin, NHPC, LHPC 21, metiselulosa dengan konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet.

-          Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama.

 

  1. 4.         Sumbing Atau Retak-Retak Pada Permukaan Tablet

Manifestasinya :

Akibat dari ketiga masalah sebelumya : laminating, lengket atau kadang-kadang kena pons yang terlalu dalam.

 

Penyelesaian :

-          Punch dan die supaya dipoles

-          Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul

-          Diganti punch dan die

-          Tambahkan pengikat kering

 

 

 

  1. 5.         Keseragaman Bobot

Penyebab pertama :

-          Aliran kurang baik

-          Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat pencetakan.

-          Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci baik, terutama pons bawah karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda.

Penyelesaian masalah :

-          Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran granul, pengikat, granulasi, perbaikan campuran masa cetak.

-          Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.

-          Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-beda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang; porositas tinggi, udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.

Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik

Penyelesaian masalah :

-          Kurangi kadar air

-          Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil, distribusi granul optimal sehingga aliran bagus.

 

 

  1. 6.         Keseragaman Kandungan

Dilakukan bila :

-          Kadar bahan aktiv dibawah 50 mg

-          Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari 50%.

Penyebab :

-          Karena aliranya jelek

-          Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan dahulu homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik).

-          Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda).

-          Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik.

-          Kondisi mesin tidak benar.

 

Penyelesaian masalah :

-          Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat, granulasi.

-          Kalibrasi mesin

 

 

BAB II

KESIMPULAN

 

Permasalahan yang mungkin timbul adalah berkenaan dengan  bagaimana cara membuat sediaan yang baik dan sesuai dengan tujuan penggunaanya.

Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data preformulasi yang meliputi stabilitas, organoleptik, sifat fisiko kimia,  dan data-data lain yang menunjang sehingga dapat diperkirakan bahan baku yang cocok untuk terbentuknya suatu sediaan yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.

 

 

 

 

About these ads

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s